Время регенерации клеток щитовидной железы зависит от контекста — в норме или при патологии. Также существуют исследования, изучающие механизмы регенерации и методы её стимуляции.
В норме
Физиологическая регенерация щитовидной железы происходит путём обновления клеток эпителия фолликулов за счёт их митоза. У взрослых людей полный цикл 100% обновления происходит каждые 8,5 лет (около 5 раз за период взрослой жизни).
Устойчивый уровень массы клеток щитовидной железы — результат баланса между делением клеток и их потерей. Источником развития новых фолликулов могут быть интерфолликулярные клеточные островки.
При патологии
После повреждения щитовидной железы регенерация может происходить в течение 1–2 недель. Например, после частичной тиреоидэктомии (удалена одна доля и 2/5 другой доли щитовидной железы) ранее дифференцированные фолликулярные клетки и С-клетки становятся незрелыми и начинают способствовать регенерации.
В некоторых случаях регенерация происходит быстрее, например, при экспериментальной модели аутоиммунного тиреоидита, где щитовидная железа практически полностью разрушена через месяц, но при наблюдении в течение 100 дней наблюдается заметная регенерация.
Методы стимуляции
В исследованиях изучаются методы стимуляции регенерации остаточной ткани щитовидной железы, например, с помощью аллогенных биоматериалов. Например, в эксперименте на крысах применение стимулятора регенерации вызывает быстро наступающую реваскуляризацию культи щитовидной железы, что приводит к ранней активизации пролиферации эпителия и соединительнотканных элементов.
Однако в клинических условиях стимуляция регенерации не всегда используется — внимание эндокринологов сосредоточено на нормализации ТТГ и устранении симптомов, а регенераторное восстановление щитовидной железы не рассматривается.
NLRP3 (известный также как CIAS1, NALP3, PYPAF1, CATERPILLER1.1) — ген, который кодирует белок криопирин. Расположен на длинном плече 1-й хромосомы (1q44).
Белок криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR).
Функции
NLRP3 участвует в активации воспалительного ответа. При активации белок связывается с другими белками с образованием крупного молекулярного комплекса — инфламмасомы — в макрофагах и нейтрофилах. Инфламмасома способствует продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18) и стимулирует пироптоз — особый вид программируемой клеточной гибели.
В норме образование инфламмасомы обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов (бактерий и вирусов).
Инфламмасома NLRP3 — внутриклеточный мультибелковый комплекс, который участвует в развитии аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (тиреоидита Хашимото). NLRP3 состоит из сенсорной молекулы NLRP3, адаптерного белка ASC и предшественника прокаспазы-1.
Механизм
Активация инфламмасомы NLRP3 приводит к созреванию каспазы-1, которая в дальнейшем запускает высвобождение провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18. Эти цитокины способствуют:
Повреждению клеток щитовидной железы — тиреоцитов, которые отвечают за выработку тиреоидных гормонов.
Формированию аутоиммунного воспаления в ткани щитовидной железы.
Постепенному разрушению фолликулов, фиброзированию и атрофии железы.
Исследования
Некоторые исследования, изучающие роль инфламмасомы NLRP3 в развитии АИТ:
Guo et al., 2018 — в тканях щитовидной железы у пациентов с АИТ наблюдалась повышенная экспрессия мРНК и белка NLRP3, ASC, каспазы-1, про-IL-1β и про-IL-18.
Liu et al., 2019 — чрезмерное потребление йода способствовало развитию АИТ через активацию инфламмасомы NLRP3 в фолликулярных клетках щитовидной железы.
Терапия
Специфической терапии, направленной на инфламмасому NLRP3, при АИТ не существует. Лечение направлено на компенсацию дефицита гормонов щитовидной железы, снижение активности воспаления и поддержание структуры и функции железы. Некоторые методы терапии:
Гормонозаместительная терапия — например, левотироксин натрия (синтетический аналог Т4). Доза подбирается по результатам анализов (ТТГ, Т4) и контролируется каждые 6–12 недель.
Селективные иммуномодуляторы — экспериментально исследуются препараты, способные уменьшить аутоиммунную агрессию без подавления всей иммунной системы.
Коррекция дефицитов — исследования подтверждают роль дефицита селена, цинка, железа и витамина D в патогенезе АИТ, коррекция этих показателей снижает уровень антител и может замедлить прогрессирование гипотиреоза.
Th1/Th2 и АИТ
Связь между субпопуляциями Т-хелперов (Th1 и Th2) и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) заключается в нарушении их баланса, что играет ключевую роль в развитии и прогрессировании этого заболевания. Ранние исследования предполагали преобладание Th1-опосредованного иммунного ответа при АИТ, но более поздние данные указывают на более сложную картину, включающую дисбаланс нескольких типов Т-клеток.
Основные понятия
• Т-хелперы (Th1 и Th2): Это подгруппы лимфоцитов, которые регулируют иммунный ответ, вырабатывая специфические цитокины.
- Th1-клетки: Отвечают за клеточный иммунитет, выделяя провоспалительные цитокины, такие как интерферон-гамма (ИФН-γ), которые активируют цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги. Этот механизм способствует прямому разрушению клеток-мишеней.
- Th2-клетки: Отвечают за гуморальный иммунитет, стимулируя B-лимфоциты к выработке антител с помощью таких цитокинов, как интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6).
• Баланс Th1/Th2: В здоровом организме существует равновесие между этими подгруппами. Нарушение этого баланса (в сторону Th1 или Th2) приводит к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям.
Роль Th1/Th2 при АИТ
• Дисбаланс в пользу Th1:
- Разрушение щитовидной железы: При АИТ преобладает клеточный иммунный ответ, который реализуется через Th1-клетки. Они активируют цитотоксические лимфоциты и макрофаги, напрямую разрушающие фолликулярные клетки щитовидной железы.
- Цитокины: Повышенная экспрессия цитокинов, характерных для Th1-ответа (ИФН-γ), способствует локальному воспалению и гибели тиреоцитов.
- Формы АИТ: Преобладание Th1-ответа чаще характерно для гипертрофической (зобоподобной) формы АИТ.
• Дисбаланс в пользу Th2:
- Антитела: Хотя основной механизм при АИТ клеточный, Th2-ответ также играет роль. Он способствует выработке аутоантител (к тиреопероксидазе — АТ-ТПО, и к тиреоглобулину — АТ-ТГ), которые также участвуют в повреждении щитовидной железы, например, через комплемент-зависимую цитотоксичность.
- Формы АИТ: Преобладание гуморального Th2-ответа может быть характерно для атрофической формы АИТ.
• Роль других клеток: Современные исследования показывают, что патогенез АИТ более сложный и включает также другие типы Т-хелперов, такие как Th17, которые усиливают воспаление, и регуляторные Т-клетки (Treg), снижение активности которых нарушает иммунологическую толерантность.
Взаимосвязь между Th1/Th2-иммунитетом и АИТ
Дисбаланс Th1/Th2 лежит в основе иммунопатогенеза АИТ. У генетически предрасположенных людей этот дисбаланс может быть спровоцирован различными факторами, такими как вирусные инфекции или дефицит микроэлементов (например, селена), что приводит к срыву иммунологической толерантности. Неправильный иммунный ответ, направленный против собственных тканей, запускает разрушение щитовидной железы.
Чёрная субстанция (лат. Substantia nigra) — составная часть экстрапирамидной системы, находящаяся в области четверохолмия среднего мозга. Также известна как чёрное вещество.
Название получила благодаря действию пигмента — нейромеланина, окрашивающего клетки в тёмный цвет.
Представляет собой скопление нервных клеток. Расположена в дорсальной части ножки на границе с базальной частью среднего мозга. Простирается на всём протяжении ножки мозга от моста до промежуточного мозга.
Состоит из двух частей:
- Pars compacta — компактная часть, служит в основном приёмником сигналов в цепи базальных ганглиев, поставляет дофамин полосатому телу.
- Pars reticulata — сетчатая часть, передаёт сигналы от базальных ганглиев к другим структурам головного мозга.
Функции
Чёрная субстанция участвует в регуляции моторной функции и тонуса мышц. Также она:
- регулирует и координирует мелкие и точные движения, в частности пальцев;
- координирует процессы жевания и глотания;
- участвует в регуляции многих вегетативных функций: дыхания, сердечной деятельности, тонуса кровеносных сосудов.
Тесно связана с базальными ганглиями (полосатое тело и бледный шар), а также анатомически — со зрительными буграми.
Патологии
Болезнь Паркинсона (паркинсонизм, паркинсонический синдром) — прогрессирующее неврологическое заболевание, вызванное дегенерацией нейронов чёрной субстанции. Нейроны в этой части мозга вырабатывают дофамин, который обеспечивает связь с другой областью мозга — полосатым телом. Когда нейроны чёрной субстанции отмирают, возникает потеря связи и двигательные нарушения.
Характерные симптомы: тремор, брадикинезия (замедление движений), ригидность (жёсткость) мышц, постуральная неустойчивость.
Дофаминергические нейроны
Расположение:
Тела дофаминергических нейронов находятся в основном в компактной части чёрной субстанции.
Аксоны нейронов, образующих нигростриатный путь, проходят через ножки мозга, внутреннюю капсулу и оканчиваются в неостриатуме.
Функции:
Нейроны нигростриатного пути вовлечены в нейронную стимуляцию, способствующую повышению двигательной активности, уменьшению заторможенности и скованности движений, снижению гипертонуса мышц.
Дофаминергическую иннервацию получают также другие структуры, в частности базальные ганглии — бледный шар (палеостриатум) и субталамическое ядро.
Чёрная субстанция (чёрное вещество) и гипофиз в головном мозге связаны через дофаминергическую систему. Это связано с тем, что в чёрной субстанции расположены тела дофаминергических нейронов, которые посылают проекции в гипофиз (тубероинфундибулярный путь).
Гипофиз — нейроэндокринная железа размером с горошину, расположенная на нижней поверхности головного мозга в костном кармане — турецком седле. Синтезирует тиреотропный гормон (ТТГ), который, в свою очередь, регулирует функцию щитовидной железы. Некоторые функции:
- регуляция синтеза и секреции гормонов гипофизозависимыми эндокринными железами (надпочечники, половые железы);
- синтез и секреция меланинов;
- регуляция роста и созревания органов.
Связь: тубероинфундибулярный путь проецирует дофаминергические нейроны из гипоталамуса в гипофиз, чтобы модулировать секрецию гормонов, включая пролактин. Дофамин тормозит секрецию пролактина, и поэтому содержание пролактина в плазме крови служит косвенным показателем функции дофаминергической системы мозга.
При АИТ может наблюдаться повышение уровня пролактина (гиперпролактинемия). Это происходит из-за дефицита Т3 и Т4, который стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему и усиливает секрецию тириолиберина гипоталамусом, что повышает синтез пролактина. Также гиперэстрогенемия, наблюдаемая у пациенток с АИТ, способствует возникновению гиперпролактинемии.
Щитовидная железа находится под контролем гипофиза. Гипоталамус вырабатывает тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ). Гипофиз в ответ вырабатывает тиреотропный гормон (ТТГ), который стимулирует щитовидную железу вырабатывать Т3 и Т4. Когда уровень гормонов Т3 и Т4 становится нормальным, гипофиз снижает выработку ТТГ — это система обратной связи, поддерживающая баланс.
Гипофиз и аутоиммунный тиреоидит (АИТ) связаны, так как гипофиз регулирует работу щитовидной железы.
При АИТ постепенно щитовидная железа разрушается и вырабатывает всё меньше гормонов. По мере снижения синтеза гормонов щитовидной железой гипофиз начинает активнее выделять в кровь ТТГ. Этот гормон оказывает стимулирующее воздействие на щитовидную железу и усиливает выработку тироксина и трийодтиронина.